キノキサリニル誘導体

专利摘要:
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する式ＩまたはＩＩの化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、ＨＣＶ感染を患う対象に投与するための前述の化合物を含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって対象におけるＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。
公开号:JP2011506329A
申请号:JP2010537030
申请日:2008-12-03
公开日:2011-03-03
发明作者:オア，ヤツト・スン；ガイ，ヨンホワ；シユイ，グオヨウ；スン，イン；タン，ダートン；ニウ，ダーチアン；ムーア，ジヨエル・デイー；リウ，ドン；ワン，ジヤー
申请人:エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D487-04

专利说明:

[0001] 本出願は、２００７年１２月５日に提出した米国仮出願第６０／９９２，５８４号の利益を主張する。上記出願の内容を参照により本明細書に組み込む。]
[0002] 本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な大環状分子に関する。さらに特に、本発明は、キノキサリニル大環状化合物、こうした化合物を含有する組成物、およびこれを使用するための方法、ならびにこうした化合物の製造方法に関する。]
背景技術

[0003] ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進国および発展途上国の両方においてますます深刻となりつつある公衆衛生の問題である。ウイルスは世界中で２億人を超える人々に感染していると推定されており、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数をほぼ５倍上回る。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染症罹患者の割合が高いため、肝硬変、これが進行した肝細胞癌腫および末期肝疾患を発症するリスクが高い。ＨＣＶは西欧諸国において肝細胞癌の最大の原因であり、患者が肝臓移植を必要とする最大の原因である。]
[0004] 抗ＨＣＶ治療法の開発には多くの障害があり、これらに限定されないが、ウイルスの持続性、宿主における複製中での該ウイルスの遺伝的多様性、薬剤耐性変異体を発現する該ウイルスの高い発生率、ならびにＨＣＶ複製および病変形成のための再現可能な感染培養系および小動物モデルの不足が挙げられる。大多数の場合、緩やかな感染経過および肝臓の複雑な生態を考慮すると、重篤な副作用の恐れがある抗ウイルス薬について注意深く検討しなければならない。]
[0005] ＨＣＶ感染に対して承認されている２つの治療法だけが現在利用可能である。最初の治療計画は一般に、３−１２カ月の静脈内インターフェロンα（ＩＦＮ−α）を伴うが、新規に承認された第二世代治療法は、ＩＦＮ−αおよびリバビリンのような一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣剤での同時治療を伴う。これら両治療法は、インターフェロン関連の副作用、ならびにＨＣＶ感染に対する有効性の低さに悩まされている。既存の治療法の耐容性の低さおよび不満足な有効性のため、ＨＣＶ感染の治療に有効な抗ウイルス剤の開発が必要である。]
[0006] 個体の大多数が慢性感染し、無症状であり、予後が不明である患者集団において、有効な薬物は、現在利用可能な治療より副作用が明らかに少ないことが望ましい。Ｃ型肝炎非構造タンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルスポリタンパク質の加工処理およびその結果としてウイルス複製に必要なタンパク分解酵素である。ＨＣＶ感染に関連するウイルス変異株数が膨大にもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は高度に保存されたままであり、したがって、これを阻害することは魅力的な治療介入方法となる。プロテアーゼ阻害剤を用いるＨＩＶ治療における近年の成功は、ＮＳ３の阻害がＨＣＶとの戦いにおける重要な標的であるという概念を支持するものである。]
[0007] ＨＣＶは、フラビウィルス科の（ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲノムは外皮に包まれており、およそ９６００個の塩基対から構成される一本鎖ＲＮＡ分子を含有している。これは、約３０１０個のアミノ酸から構成されるポリペプチドをコードしている。]
[0008] ＨＣＶポリタンパク質は、ウイルスおよび宿主ペプチダーゼによって、様々な機能を果たす１０個の別々のペプチドに処理される。３種の構造タンパク質、Ｃ、Ｅ１およびＥ２がある。Ｐ７タンパク質は機能が不明であり、非常に可変な配列で構成されている。６個の非構造タンパク質がある。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部とともに機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、（ＮＳ２との会合を除いて）２つの触媒機能：補助因子としてＮＳ４Ａを必要とするＮ末端におけるセリンプロテアーゼ、およびカルボキシル末端におけるＡＴＰアーゼ依存性ヘリカーゼの機能を併せ持つ。ＮＳ４Ａは、密接に関連しているが共有結合していないセリンプロテアーゼの補助因子である。]
[0009] ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質上の４つの部位を切断するのに関与している。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は自己触媒であり、シスで生じる。残りの３つの加水分解ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂは全てトランスで生じる。ＮＳ３はキモトリプシン様プロテアーゼとして構造的に分類されるセリンプロテアーゼである。ＮＳセリンプロテアーゼがそれ自体タンパク分解活性を有する一方、ＨＣＶプロテアーゼ酵素はポリタンパク質の切断を触媒する点で有効な酵素ではない。ＮＳ４Ａタンパク質の中央の疎水性領域は、この増強に必要であることが示された。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体形成はプロセシング現象に必要と思われ、該部位の全てにおいてタンパク分解能を増強する。]
[0010] 抗ウイルス剤開発のための一般的戦略は、ウイルスの複製に不可欠である、ＮＳ３を含めたウイルスコード酵素を不活性化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見を対象とする現在の成果が、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、１巻、８６７−８８１頁（２００２年）によって概説された。]
先行技術

[0011] Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、１巻、８６７−８８１頁（２００２年）]
発明が解決しようとする課題

[0012] （発明の要旨）
本発明は、修飾キノキサリニル大環状化合物、および医薬として許容できるこれらの塩、エステルまたはプロドラッグ、ならびにこうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を治療するためにこれらを使用する方法に関する。本発明の大環状化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、ＨＣＶ感染を患う対象に投与するための、前述した化合物、塩、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、本発明の化合物（または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ）、およびインターフェロン（例えば、αインターフェロン、βインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ペグ化インターフェロンまたはアルブミンもしくは他の結合インターフェロン）、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位阻害剤などの別の抗ＨＣＶ剤を含む医薬組成物をさらに特徴とする。本発明は、本発明の医薬組成物を対象に投与することによって対象におけるＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。本発明は、医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物にさらに関する。]
[0013] 本発明の一実施形態において、式ＩまたはＩＩによって表される化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグが開示されている。]
[0014] （式中、
Ｒは、]
[0015] からなる群から選択され、
Ａｒは、]
[0016] からなる群から選択され、
Ｚは、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり、]
[0017] は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。）]
課題を解決するための手段

[0018] 本発明の第一の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、上記した通りの式Ｉによって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグである。]
[0019] 一実施形態に、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、下に記載されている通りの式ＩＩＩまたはＩＶによって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルまたはプロドラッグがある。]
[0020] （式中、Ｒ、ＺおよびＡｒは、前の実施形態で定義されている通りである。）]
[0021] 本発明の代表的な化合物として、これらに限定されないが、式Ｖに従った以下の化合物（表１）が挙げられる。]
[0022] ]
[0023] 本発明は、本発明の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物も特色とする。]
[0024] 本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与する、または１種以上の薬剤と組み合わせて使用して、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ感染に伴う症状を治療または予防することができる。本発明の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤として、直接または間接的機序によってＨＣＶウイルスの複製を抑制する、ＨＣＶ感染によって引き起こされる疾患の治療薬が挙げられる。これらとして、宿主免疫調節因子（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγおよびＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）などの薬剤、またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（例えば、リバビリンなど）など、宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス剤化合物が挙げられる。免疫機能を調節するサイトカインも挙げられる。ＨＣＶ抗原を含むワクチン、またはＨＣＶを対象とする抗原アジュバントの組合せも挙げられる。宿主細胞成分と相互作用して、ＨＣＶウイルス複製の翻訳段階を開始する配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を阻害することによってウイルスタンパク質の合成を阻止する、または例えば、ＨＣＶ Ｐ７等など膜タンパク質のビロポリンファミリーを標的とする薬剤とともにウイルス粒子の成熟および放出を阻止する薬剤も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤は、ウイルス複製に関与しているウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによってＨＣＶの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤として、例えば、ＷＯ０１ ９０１２１（Ａ２）もしくは米国特許第６，３４８，５８７号Ｂ１もしくはＷＯ０１６０３１５もしくはＷＯ０１３２１５３に記載されているヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤または例えばＥＰ １１６２１９６Ａ１もしくはＷＯ０２０４４２５に記載されているベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤などの非ヌクレオシド阻害剤などＨＣＶＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤、または例えばＢＩＬＮ２０６１等などのペプチド模倣型阻害剤などＨＣＶプロテアーゼの阻害剤、またはＨＣＶヘリカーゼの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0025] 本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤として、同時感染した個体に対する他のウイルスの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤として、例えばアデホビル、ラミブジンおよびテノホビルなどＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療剤、または例えばプロテアーゼ阻害剤などヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療剤：ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル；逆転写酵素阻害剤：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５；インテグラーゼ阻害剤：Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０または侵入阻害剤：エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0026] すなわち、本発明の一態様は、宿主免疫調節因子および第二抗ウイルス剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を、治療有効量の本発明化合物もしくは化合物同士の組合せ、または医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防するための方法を対象とする。宿主免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関係する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。]
[0027] 本発明のさらなる態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、肝臓の硬変および炎症を含めたＨＣＶ感染の症状を治療または軽減する薬剤または薬剤の組合せを、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。本発明のまた別の態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する１つまたは複数の薬剤を、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供する。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する薬剤は、これらに限定されないが、例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンまたはテノホビル、またはこれらの任意の組合せであってよい。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、これらに限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。]
[0028] 本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する１つまたは複数の薬剤を、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する薬剤は、これらに限定されないが、ロピナビル、インジナビル、ネルフマビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド（Ｔ−２０）またはＴ−１２４９、またはこれらの任意の組合せを挙げることができる。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、これらに限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。さらに、本発明は、患者におけるＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染の治療用薬物を調製するため、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは治療上許容できる塩の形態、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せ、ならびに宿主免疫調節因子および第二抗ウイルス剤またはこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤の使用を提供する。宿主免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関係する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。]
[0029] 上記または他の治療において使用される場合、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せは、本明細書において上記で定義されている通りの１つまたは複数の薬剤と一緒に、純粋な形態で、またはこうした形態が存在する場合医薬として許容できる塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せで用いることができる。別法として、治療剤のこうした組合せは、本明細書において上記で定義されている通りの１つまたは複数の薬剤および医薬として許容できる担体と組み合わせて、治療有効量の興味対象の化合物もしくは化合物の組合せまたは医薬として許容できるこれらの塩の形態、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を含有する医薬組成物として投与することができる。こうした医薬組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を、前記ウイルスを前記医薬組成物と接触させることによって阻害するのに使用することができる。さらに、こうした組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染の治療または予防に有用である。]
[0030] したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組合せ、本明細書において上記で定義されている通りの１つまたは複数の薬剤、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物を、こうした治療を必要とする患者に投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。]
[0031] 組合せとして投与される場合、該治療剤は、同時もしくは所定の時間内に投与する別々の組成物として処方することができ、または該治療剤は、単一の単位剤形として投与することができる。]
[0032] こうした併用療法における使用が考慮される抗ウイルス剤として、これらに限定されないが、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤を含めて、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効である薬剤（化合物または生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ)）が挙げられる。こうした薬剤は、別の抗ＨＣＶ薬剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。]
[0033] 他の抗ＨＣＶ薬剤として、Ｃ型肝炎関連の症状または疾患の進行を軽減または予防するのに有効である薬剤が挙げられる。こうした薬剤として、これらに限定されないが、免疫調節剤、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤、ならびにこれらに限定されないがリバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジンを含めた他の抗ＨＣＶ薬剤が挙げられる。]
[0034] 該免疫調節剤として、哺乳動物における免疫系応答を増強または強化するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。該免疫調節剤として、これらに限定されないが、ＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロンペグ化インターフェロン、およびこれらに限定されないが、これに限定されないヒトアルブミンを含めた他のタンパク質と結合したインターフェロンを含めた結合インターフェロンが挙げられる。クラスＩインターフェロンは、天然および合成に産生されるクラスＩインターフェロンを含めて、全てＩ型受容体に結合しているインターフェロンの群であるが、クラスＩＩインターフェロンは、全てＩＩ型受容体に結合している。クラスＩインターフェロンの例として、これらに限定されないが、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−および［τ］−インターフェロンが挙げられ、一方クラスＩＩインターフェロンの例として、これらに限定されないが［γ］−インターフェロンが挙げられる。]
[0035] ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、これらに限定されないが、ＷＯ ９９／０７７３３、ＷＯ ９９／０７７３４、ＷＯ ００／０９５５８、ＷＯ ００／０９５４３、ＷＯ ００／５９９２９、ＷＯ ０３／０６４４１６、ＷＯ ０３／０６４４５５、ＷＯ ０３／０６４４５６、ＷＯ ２００４／０３０６７０、ＷＯ ２００４／０３７８５５、ＷＯ ２００４／０３９８３３、ＷＯ ２００４／１０１６０２、ＷＯ ２００４／１０１６０５、ＷＯ ２００４／１０３９９６、ＷＯ ２００５／０２８５０１、ＷＯ ２００５／０７０９５５、ＷＯ ２００６／００００８５、ＷＯ ２００６／００７７００およびＷＯ ２００６／００７７０８（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、ＷＯ ０２／０６０９２６、ＷＯ ０３／０５３３４９、ＷＯ ０３／０９９２７４、ＷＯ ０３／０９９３１６、ＷＯ ２００４／０３２８２７、ＷＯ ２００４／０４３３３９、ＷＯ ２００４／０９４４５２、ＷＯ ２００５／０４６７１２、ＷＯ ２００５／０５１４１０、ＷＯ ２００５／０５４４３０（全てＢＭＳによる）、ＷＯ ２００４／０７２２４３、ＷＯ ２００４／０９３７９８、ＷＯ ２００４／１１３３６５、ＷＯ ２００５／０１００２９（全てＥｎａｎｔａによる）、ＷＯ ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）およびＷＯ ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されている化合物、ならびにＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ５０３０３４として同定される候補が挙げられる。]
[0036] ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。こうした阻害剤として、これらに限定されないが、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ ０２／０４４２５、ＷＯ ０３／００７９４５、ＷＯ ０３／０１０１４０、ＷＯ ０３／０１０１４１、ＷＯ ２００４／０６４９２５、ＷＯ ２００４／０６５３６７、ＷＯ ２００５／０８０３８８およびＷＯ ２００６／００７６９３（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから）、ＷＯ ２００５／０４９６２２（日本たばこ）、ＷＯ ２００５／０１４５４３（日本たばこ）、ＷＯ ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ ０３／１０１９９３（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ ０３／０００２５４（日本たばこ）およびＷＯ ０１／４７８８３（日本たばこ）に記載されている化合物、ならびに臨床的候補ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６およびＮＭ２８３が挙げられる。]
[0037] ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤として、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害する以外で、ＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。こうした薬剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルス機構のいずれかを妨害することができる。ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤として、これらに限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤、ならびにこれらに限定されないがＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質を含めた他のウイルスの標的の機能を妨害する薬剤が挙げられる。]
[0038] 患者は、Ｃ型肝炎ウイルス、ならびにこれらに限定されないがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含めて他の１つまたは複数のウイルスに同時感染している恐れがあることが起こり得る。したがって、本発明による化合物を、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つとともに同時投与することによってこうした同時感染を治療するための併用療法も考えられる。]
[0039] また別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含めて、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤（単数または複数）をさらに含むことができる。]
[0040] 別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子、または別の治療剤をさらに含むことができる。]
[0041] さらに別の実施形態によると、本発明は、これに限定されないが、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染などのウイルス感染を、有効量の本発明の化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを前記対象に投与することによって治療する方法を含める。]
[0042] さらなる実施形態によると、本発明は、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を、抗ＨＣＶウイルス有効量または阻害量の本発明の医薬組成物を前記対象に投与するによって治療する方法を含める。]
[0043] 本発明の追加の実施形態は、生物学的試料を本発明の化合物と接触させることによって生物学的試料を治療する方法を含める。]
[0044] また、本発明のさらなる態様は、本明細書に表されている合成手段のいずれかを用いて本明細書に表されている化合物を製造する方法である。]
[0045] 定義
下記に列挙されるのは、本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、他に具体的な例に限定されない限り、個々に、またはより大きな集団の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。]
[0046] 「ウイルス感染」という用語は、細胞または組織へのウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の侵入を指す。一般に慢性肝疾患ウイルスの侵入は複製にも関係する。ウイルス感染は、例えば酵素免疫アッセイを使用し、血液などの生体液の試料中のウイルス抗体価を測定することによって決定することができる。他の適した診断法として、ＲＴ−ＰＣＲ、直接ハイブリッド捕捉アッセイおよび核酸配列に基づく増幅等など、分子に基づく技術が挙げられる。ウイルスは、器官、例えば肝臓に感染し、疾患、例えば肝炎、肝硬変、慢性肝疾患および肝細胞癌腫を引き起こす恐れがある。]
[0047] 「抗癌剤」という用語は、癌の進行を予防または阻害することができる化合物または薬物を指す。こうした薬剤の例として、シス−プラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジンまたはチオキサンテンが挙げられる。]
[0048] 「抗真菌剤」という用語は、本発明による３−ＡＰ、３−ＡＭＰまたは３−ＡＰおよび３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の、真菌感染を治療するのに使用することができる化合物を記載するのに使用される。本発明による抗真菌剤として、例えば、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビン、ナイスタチン、トルナフテート、カスポファンギン、アンフォテリシンＢ、リポソームアンフォテリシンＢおよびアンフォテリシンＢ脂質複合体が挙げられる。]
[0049] 「抗菌剤」という用語は、他の微生物の成長を抑制する、微生物によって産生される自然発生抗生物質、ならびに殺菌性活性または静菌性活性のいずれかを有する、実験室にて合成または修飾される薬剤の両方、例えばβ−ラクタム抗菌剤、糖ペプチド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドを指す。一般に、抗菌剤が静菌性であれば、該薬剤は本質的に細菌細胞の成長を止める（が、細菌を死滅させない）ことを意味し、該薬剤が殺菌性であれば、該薬剤は細菌細胞を死滅させる（および細菌を死滅させる前に成長を止めることもある）ことを意味する。]
[0050] 「免疫調節因子」という用語は、対象の体液性または細胞性の免疫系の働きを変化させることを意味する任意の物質を指す。こうした免疫調節因子として、肥満細胞媒介炎症の阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、副腎皮質ステロイド、コロニー刺激因子、走化性因子などが挙げられる。]
[0051] 本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に関して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせる。本発明は、全てのこうした可能な異性体、ならびにこれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含めることが意味される。光学異性体は、上述されている手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、これらのそれぞれの光学活性な前駆体から調製することができる。該分割は、分割剤の存在下で、当業者に知られているクロマトグラフィーもしくは反復結晶化またはこれらの技術の組合せによって実行することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１年）で見ることができる。本明細書に記載されている化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有し、特に記載のない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含めることが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれることも意図される。本発明に現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は利便性だけで選択され、本文に記載のない限り、特定の配置を設計することを意図するものではなく、したがって、トランスとして本明細書において適宜示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の割合における該２つの混合物であってよい。]
[0052] 「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。対象は、したがって、例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタおよびモルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、該対象は本明細書において患者と称することがある。]
[0053] 本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に見合う、本発明の方法によって形成される化合物の塩を指す。医薬として許容できる塩は当技術分野においてよく知られている。]
[0054] 「アミノ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための、当技術分野において知られている不安定な化学成分を指す。前記合成手順（単数または複数）の後、本明細書に記載されている通りのアミノ保護基は、選択的に除去することができる。当技術分野において知られているアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）に概ね記載されている。アミノ保護基の例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。]
[0055] 本明細書で使用される場合、「医薬として許容できるエステル」という用語は、インビボで加水分解する、本発明の方法によって形成される化合物を指し、人体中で容易に分解して親化合物またはこの塩から脱離するものを含める。適当なエステル基として、例えば医薬として許容できる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここで各アルキルまたはアルケニル成分は、６個以下の炭素原子を有するのが有利である。特定のエステルの例として、これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。]
[0056] 「医薬として許容できるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがあるヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適切であり、妥当な効果／リスク比に見合い、これらの使用目的に有効であり、ならびに可能な場合本発明の化合物の両性イオン型である、本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の式によって表されている任意の化合物を得るために代謝手段によって（例えば加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編集）、Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編集）「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３−１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻：１−３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以下参照（１９８８年）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編集）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２年）において考察されている通り、プロドラッグの様々な形態が当技術分野において知られている。]
[0057] 「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、プロトン活性に対して比較的不活性、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例として、これらに限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレンおよびクロロホルム等などの例えばハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環化合物、ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。こうした溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件にとって好ましいものであってよい。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学教科書または専門研究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集、第ＩＩ巻、ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年において見ることができる。]
[0058] 「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｔ−ブタノールなどのアルコールなど、プロトンを供給する傾向がある溶媒を指す。こうした溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件にとって好ましいものであってよい。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学教科書または専門研究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集、第ＩＩ巻、ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年において見ることができる。]
[0059] 合成化合物は反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製することができる。さらに、様々な合成ステップを代替の順序または順番で行って所望の化合物を得ることができる。本明細書に表されている溶媒、温度、反応時間などは例示の目的に過ぎず、反応条件の変更により、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成することができる。本明細書に記載されている化合物を合成する際に有用な合成化学変形および保護基方法論（保護および脱保護）は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４年）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５年）に記載されているものが挙げられる。]
[0060] 本発明の化合物は、本明細書に表されている合成手段を介して様々な官能基を付加させることによって改質し、選択的な生物学的特性を増強することができる。こうした改質として、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を増加し、溶解性を増加して注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排出速度を変化させることが挙げられる。]
[0061] 医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬として許容できる担体と一緒に処方される治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる担体」という用語は、無毒性不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体として働くことができる物質の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースならびにこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および座薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料および香料剤であり、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物に存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔投与、局所投与（粉末、軟膏剤または点滴剤による）、口腔投与、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。]
[0062] 本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、経膣的投与、または埋め込みリザーバーを介して投与することができ、経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の医薬として許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。一部の例において、処方物のｐＨは、処方化合物またはこの送達形態の安定性を増強するために、医薬として許容できる酸、塩基または緩衝剤で調節することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含める。]
[0063] 経口投与のための液体剤形として、医薬として許容できる乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒など当技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、該経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに香料剤などのアジュバントも含むことができる。]
[0064] 注射用製剤、例えば、滅菌注射可能な水性または油の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する既知技術に従って処方することができる。滅菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として、無毒性の非経口に許容できる希釈剤または溶媒中における滅菌注射可能な溶液、懸濁液または乳濁液であってもよい。用いてもよい許容できるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒媒体または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製に使用される。]
[0065] 該注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通るろ過によって、または使用の前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって滅菌することができる。]
[0066] 薬物の効果を延長させるため、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、難水溶性である結晶質または非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。該薬物の吸収速度は、次いで、この溶解速度に依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶形に依存することがある。別法として、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油性媒体中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に該薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の割合および特定の使用ポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に該薬物を封入することによって調製することもできる。]
[0067] 直腸投与または膣内投与のための組成物は、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。]
[0068] 経口投与のための固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤など、少なくとも１種の不活性な医薬として許容できる賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含むことができる。]
[0069] 同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。]
[0070] 該活性化合物は、上記で言及されている通りの１種または複数の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、医薬品製剤技術においてよく知られている腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤ならびに外殻で調製することができる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と添加混合することができる。こうした剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤も含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは場合によって乳白剤を含有することができ、これらが活性成分（単数または複数）だけを放出する、または腸管の特定部分に、場合によって遅延方法で優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。]
[0071] 本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。該活性成分は、医薬として許容できる担体および任意の必要な保存料または必要とされ得る緩衝剤と、滅菌条件下で添加混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。]
[0072] 軟膏剤、ペースト剤、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。]
[0073] 粉末およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣例の噴霧剤を追加として含有することができる。]
[0074] 経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を可能にするという付加された利点を有する。こうした剤形は適切な媒体中に該化合物を溶解または分注することによって製造することができる。吸収増強剤は皮膚中に化合物の流出を増加するのに使用することもできる。該速度は速度制御膜を供給することによって、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散することのいずれかによって制御することができる。]
[0075] 抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、別法として約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよい。阻害量または用量は、投与経路ならびに他の薬剤との共使用の可能性に依存して変動する。]
[0076] 本発明の治療方法に従って、ウイルス感染は、ヒトまたは下等哺乳動物などの対象において、所望の結果を達成するのに必要である量および期間、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量または阻害量の本発明の化合物を対象に投与することによって治療または予防される。本発明の追加の方法は、所望の結果を達成するのに必要である量および時間、阻害量の本発明の組成物の化合物を用いる生物学的試料の治療である。]
[0077] 本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、生物学的試料または対象におけるウイルス負荷を減少する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％または９５％のウイルス負荷における低減をもたらす）のに十分な量の化合物を意味する。医療技術においてよく理解されている通り、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の本発明の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な効果／リスク比である。]
[0078] 本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生物学的試料または対象におけるＣ型肝炎ウイルス負荷を減少する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％または９５％のウイルス負荷における低減をもたらす）のに十分な量を意味する。前記阻害量の本発明の化合物が対象に投与される場合、これは医師によって決定される通りの任意の医学的治療に適用可能な妥当な効果／リスク比であると理解される。「生物学的試料（単数または複数）」という用語は、本明細書で使用される場合、対象への投与を意図される生物由来の物質を意味する。生物学的試料の例として、これらに限定されないが、血液、ならびに血漿、血小板および血液細胞の亜集団等などこの成分；腎臓、肝臓、心臓および肺等などの器官；精子および卵子；骨髄およびこの成分；または幹細胞が挙げられる。したがって、本発明の別の実施形態は、前記生物学的試料を阻害量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることによって生物学的試料を治療する方法である。]
[0079] 対象の状態の改善に、必要であれば、維持量の本発明の化合物、組成物または組合せが投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度または両方は、症状が所望のレベルまで軽減された場合、症状の関数として改善された状態が保持されるレベルまで低減することができ、治療は終わるはずである。該対象はしかし、疾患症状の任意の再発に対して長期ベースの間欠的治療を必要とすることがある。]
[0080] しかし、本発明の化合物および組成物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されよう。任意の特定の患者の具体的な阻害用量は、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事療法；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；および用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；などの医療技術においてよく知られている要因を含めた様々な要因に依存する。]
[0081] 単回用量または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の総１日阻害用量は、例えば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通常には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であってよい。単回用量組成物は、日用量を構成するこうした量またはこれらの約数量を含有することができる。一般に、本発明による治療計画は、こうした治療を必要とする患者に対し、単数回または複数回の用量において１日当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の該化合物（単数または複数）の投与を含む。]
[0082] 特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に通常知られている意味と一致している。本明細書に記述されている全ての出版物、特許、公表された特許出願および他の参考文献を、これらの全てを参照により本明細書に組み込む。]
[0083] 略語
スキームおよびそれに続く実施例の記載において使用されている略語は以下の通りである。
ＡＣＮはアセトニトリル、
ＢＭＥは２−メルカプトエタノール、
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＣＯＤはシクロオクタジエン、
ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄、
ＤＡＢＣＹＬは６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイト、
ＤＣＭはジクロロメタン、
ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテル、
ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、
ＥＤＡＮＳは５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸、
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、
ＨＡＴＵはＯ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ Ｃａｔ．はジクロロ（ο−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、
Ｍｓはメシル、
ＮＭＭはＮ−４−メチルモルホリン、
ＰｙＢｒＯＰはブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｐｈはフェニル、
ＲＣＭは閉環メタセシス、
ＲＴは逆転写、
ＲＴ−ＰＣＲは逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、
ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライド、
ＴＥＡはトリエチルアミン、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、
ＴＰＰまたはＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン、
ｔＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および
キサントホスは４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンである。]
[0084] 合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合成スキームとの関連においてさらによく理解されよう。]
[0085] キノキサリン類似体の全てを、通常の中間体１−６から調製した。化合物１−６の合成をスキーム１に概略する。市販のＢｏｃ−ヒドロキシプロリン１−１をジオキサン中のＨＣｌで脱保護し、続いてＨＡＴＵを使用して酸１−２とカップリングすることにより、中間体１−３を得た。末端アルケンを含有する他のアミノ酸誘導体を１−２の代わりに使用して、多様な大環状構造を生成することができる（さらなる詳細は、ＷＯ／００５９９２９を参照されたい。）。１−３をＬｉＯＨで加水分解し、続いて、シクロプロピル−含有アミン１−４を用いてそれに続くペプチドカップリングすることにより、トリ−ペプチド１−５を得た。最終的に、ジクロロ（ο−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）などのルテニウム系触媒を用いる閉環メタセシスにより、所望とする重要な中間体１−６を得た（閉環メタセシスに関するさらなる詳細は、最近の概説Ｇｒｕｂｂｓら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９５年、２８巻、４４６頁；Ｓｈｒｏｃｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９年、５５巻、８１４１頁；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編集、２０００年、３９巻、３０１２頁；Ｔｒｎｋａら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１年、３４巻、１８頁；およびＨｏｖｅｙｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１年、７巻、９４５頁を参照されたい。）。]
[0086] ]
[0087] 本発明のキノキサリン類似体を、いくつかの異なる合成経路を介して調製した。スキーム２に示されている一方法は、光延条件を使用することによって市販の２−チオフェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを縮合することであった。光延反応に関するさらなる詳細は、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１−２８頁；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２９巻、１−１６２頁（１９８３年）を参照されたい。特定の合成ステップの代替方法は、米国特許出願第１２／２７１，１４４号に記載されており、この内容を参照により全て本明細書に組み込む。]
[0088] ]
[0089] 遊離アミン中間体３−１は、化合物２−１をＨＣｌなどの適当な酸で処理すること、次に室温または昇温でカップリング試薬（すなわちＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣおよびＥＤＣなど）に該酸を晒し、それに続き塩基の存在下で対応するスルホンアミドＲ−ＣＯ−ＯＨを添加しながら、アミドカップリングを行うことによって調製することができる（式中、Ｒはすでに定義されている通りである。）。カップリング試薬が存在しない場合、酸塩化物をＲ−ＣＯ−ＯＨに代わりに使用することができる。それに続いてエチルエステルをＬｉＯＨなどの試薬で加水分解することにより、化合物３−１を得た。]
[0090] ]
[0091] スルホンアミド４−１を対応する酸３−１から、室温でまたは昇温でカップリング試薬（すなわちＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣおよびＥＤＣなど）に該酸を晒し、それに続いて塩基の存在下で対応するスルホンアミドシクロプロピル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を添加することによって調製した（式中、Ｒはすでに定義されている通りである。）。]
[0092] 印刷、電子、コンピューターで読取可能な記憶媒体または他の形態であっても、本明細書において引用されている全ての文献は、これらに限定されないが抄録、記事、学術誌、文献、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公報を含めて、これらの内容を参照により全て組み込む。]
[0093] 本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてさらによく理解されよう。これらは例示を意図しているに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示されている実施形態に対する様々な変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または方法に関連するものを制限なく含めたこうした変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行ってよい。]
[0094] 化合物１−５０は、同時係属の米国出願第１１／７６８，７２３号に記載されている同様の手順に従って作製される。]
[0095] ]
[0096] 実施例１]
[0097] である式Ｂの化合物（化合物２８）
化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（５．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分割した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２２．１ｍｇ、６４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８８．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0098] 実施例２]
[0099] である式Ｂの化合物（化合物１９）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９７．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0100] 実施例３]
[0101] である式Ｂの化合物（化合物１４）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにイソニコチン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３９％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0102] 実施例４]
[0103] である式Ｂの化合物（化合物５）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにチアゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６６％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８９．９［Ｍ＋Ｈ］。]
[0104] 実施例５]
[0105] である式Ｂの化合物
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８５．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0106] 実施例６]
[0107] である式Ｂの化合物（化合物７）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに６−メチルニコチン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６５％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９８．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0108] 実施例７]
[0109] である式Ｂの化合物（化合物６）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６０％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１７．９［Ｍ−Ｈ］。]
[0110] 実施例８]
[0111] である式Ｂの化合物（化合物１）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７３．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0112] 実施例９]
[0113] である式Ｂの化合物（化合物３）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにピリダジン−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３８％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８５．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0114] 実施例１０]
[0115] である式Ｂの化合物（化合物２）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３８％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９９．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0116] 実施例１１]
[0117] である式Ｂの化合物（化合物２４）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４０％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０１．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0118] 実施例１２]
[0119] である式Ｂの化合物（化合物２３）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３−フルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４５％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０１．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0120] 実施例１３]
[0121] である式Ｂの化合物（化合物２２）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに２−フルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６５％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０１．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0122] 実施例１４]
[0123] である式Ｂの化合物（化合物２７）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８８．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0124] 実施例１５]
[0125] である式Ｂの化合物（化合物３２）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１５．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0126] 実施例１６]
[0127] である式Ｂの化合物（化合物２５）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０２．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0128] 実施例１７]
[0129] である式Ｂの化合物（化合物８）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに６−メチルピコリン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６２％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９８．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0130] 実施例１８]
[0131] である式Ｂの化合物（化合物３０）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６６％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８００．９［Ｍ＋Ｈ］。]
[0132] 実施例１９]
[0133] である式Ｂの化合物（化合物１３）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにピリミジン−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８５．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0134] 実施例２０]
[0135] である式Ｂの化合物（化合物１９）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７０％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９７．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0136] 実施例２１]
[0137] である式Ｂの化合物（化合物３３）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１６．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0138] 実施例２２]
[0139] である式Ｂの化合物（化合物３４）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５１％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８２８．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0140] 実施例２３]
[0141] である式Ｂの化合物（化合物１８）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３−メチルピコリン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９８．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0142] 実施例２４]
[0143] である式Ｂの化合物（化合物１０）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに２−メチルニコチン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５４％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９８．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0144] 実施例２５]
[0145] である式Ｂの化合物（化合物２１）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにニコチン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７５％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８４．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0146] 実施例２６]
[0147] である式Ｂの化合物（化合物２０）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりにピコリン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６６％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８４．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0148] 実施例２７]
[0149] である式Ｂの化合物（化合物１２）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに６−ヒドロキシピコリン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５２％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８００．０．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0150] 実施例２８]
[0151] である式Ｂの化合物（化合物１５）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに４−メチルニコチン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６８％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９８．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0152] 実施例２９]
[0153] である式Ｂの化合物（化合物１１）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに２−フルオロニコチン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７１％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０２．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0154] 実施例３０]
[0155] である式Ｂの化合物（化合物３１）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８７６．８［Ｍ＋Ｈ］。]
[0156] 実施例３１]
[0157] である式Ｂの化合物（化合物９）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８６６．９［Ｍ＋Ｈ］。]
[0158] チオフェンが置き換えられているキノキサリン化合物のための手順]
[0159] ]
[0160] 実施例３２]
[0161] である式Ｄの化合物（化合物４９）]
[0162] 実施例３２ａ
化合物Ｃ（４．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ；塩基の存在下で対応するヒドロキシプロリン誘導体とｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって調製）、３−クロロキノキサリン−２−オール（１．２２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）中混合物を、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を次いで１Ｎ ＨＣｌの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３２ａ（１．８ｇ、４９％の収率）を得た。]
[0163] 実施例３２ｂ
実施例３２ａで調製した化合物（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．４ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．２４ｍＬ）の混合物を、窒素フローで脱気し、次いで、マイクロ波反応器（３００Ｗ）にて１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３２ｂ（２４ｍｇ、８９％の収率）を得た。]
[0164] 実施例３２ｃ
実施例３２ｂの生成物（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物中溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに精製することなく使用した。]
[0165] 実施例３２
実施例３２ｃの生成物（２８．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１０．１ｍｇ、０．０６２当量）のジクロロエタン（０．５ｍＬ）中混合物を、４０℃で２時間撹拌する。この混合物に、シクロプロパンスルホンアミド（７．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（９．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をクロロホルムと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配し、生じた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２ｍｇ、３７％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８０．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0166] 実施例３３]
[0167] である式Ｄの化合物（化合物４５）]
[0168] 実施例３３ａ
実施例３２ｂの手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを用いて、標題化合物を調製した。]
[0169] 実施例３３ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３３ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0170] 実施例３３
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３３ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６４．２［Ｍ＋Ｈ］。]
[0171] 実施例３４]
[0172] である式Ｄの化合物（化合物４７）]
[0173] 実施例３４ａ
実施例３２ｂの手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに２−（トリブチルスタンニル）フランを用いて、標題化合物を調製した。]
[0174] 実施例３４ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３４ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0175] 実施例３４
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３４ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。]
[0176] 実施例３５]
[0177] である式Ｄの化合物（化合物４６）]
[0178] 実施例３５ａ
実施例３２ｂの手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロールを用いて、標題化合物を調製した。]
[0179] 実施例３５ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３５ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0180] 実施例３５
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３５ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７６．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0181] 実施例３６]
[0182] である式Ｄの化合物]
[0183] 実施例３６ａ
実施例３２ｂの手順に従って２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて、標題化合物を調製した。]
[0184] 実施例３６ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３６ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0185] 実施例３６
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３６ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８３０．０［Ｍ＋Ｈ］。]
[0186] 実施例３７]
[0187] である式Ｄの化合物（化合物５０）]
[0188] 実施例３７ａ
実施例３２ｂの手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。]
[0189] 実施例３７ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３７ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0190] 実施例３７
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３７ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７４．２［Ｍ＋Ｈ］。]
[0191] 実施例３８]
[0192] である式Ｄの化合物（化合物３９）]
[0193] 実施例３８ａ
実施例３２ａで調製した化合物（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（４８．８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒ＦＣ１００７（６３．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．０８４ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．７ｍＬ）の混合物を、窒素フローで脱気し、次いで、マイクロ波反応器（３００Ｗ）にて１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３８ａ（２９ｍｇ、５１％の収率）を得た。]
[0194] 実施例３８ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３８ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0195] 実施例３８
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３８ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８２９．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0196] 実施例３９]
[0197] である式Ｄの化合物（化合物３８）]
[0198] 実施例３９ａ
実施例３８ａの手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。]
[0199] 実施例３９ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例３９ａの生成物を用いて、標題化合物を調製した。]
[0200] 実施例３９
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例３９ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９１．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0201] 実施例４０]
[0202] である式Ｄの化合物（化合物４０）]
[0203] 実施例４０ａ
実施例３８ａの手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりにピリジン−４−イルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。]
[0204] 実施例４０ｂ
実施例３２ｃの手順に従って、実施例３２ｂの生成物の代わりに実施例４０ａの生成物を用いて標題化合物を調製した。]
[0205] 実施例４０
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例４０ｂの生成物を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７４．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0206] 実施例４１]
[0207] である式Ｂの化合物（化合物４）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６９％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０１７．４［Ｍ＋Ｈ］。]
[0208] 実施例４２]
[0209] である式Ｂの化合物（化合物１６）
実施例１からの手順を使用し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸を用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１２％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８９２．９［Ｍ＋Ｈ］。]
[0210] 実施例４３]
[0211] である式Ｂの化合物（化合物３６）
化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２−イソシアナート−４−メチルチオフェン（６．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）中溶液を、２５℃で２時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９．６ｍｇ、２７％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１７．９［Ｍ＋Ｈ］。]
[0212] 実施例４４]
[0213] である式Ｄの化合物（化合物４８）]
[0214] 実施例４４ａ
実施例３２ａで調製した化合物（１１０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２８．２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物、メタノール（０．５ｍＬ）ならびに水（０．５ｍＬ）を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を次いで、酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに精製することなく用いた（１００ｍｇ、９６％の収率）。]
[0215] 実施例４４
実施例３２の手順に従って、実施例３２ｃの生成物の代わりに実施例４４ａの生成物を用いて標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２７．２［Ｍ＋Ｈ］。]
[0216] 実施例４５
以下スキームを、実施例４５の調製のために使用した。（化合物４８）。]
[0217] ]
[0218] 実施例４５ｂ
化合物４５ａ（１．２５ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．７５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２．８７ｍｌ）および水（２．８７ｍｌ）中に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２１７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）を添加することによって酸性化した。生じた油性固体を超音波処理し、生じた粉末をろ過し、水で濯ぎ、乾燥させた。この物質（０．９０８ｇ、７６％の収率）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。]
[0219] 実施例４５ｃ
実施例４５ｂの生成物（９０８ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１３ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３１７ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。シクロプロパンスルホンアミド（３９５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（０．２９５ｍＬ、１．９５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５ｃ（０．９４ｇ、９０％の収率）を得た。]
[0220] 実施例４５ｄ
７−ブロモキノキサリン−２−オール（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（７．３０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（１．９９５ｍｇ、８．８９μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加し、エタノール（４００μｌ）で希釈した。この混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム（２２２μｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１．５時間マイクロ波反応器（３００Ｗ）にて加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５ｄ（０．０３０ｇ、２８％の収率）を得た。]
[0221] 実施例４５ｅ
実施例４５ｃの生成物（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７５μｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１３．４４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および７−（２−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１８．０２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例４５ｄ）で処理した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を窒素流下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７．０ｍｇ、２３％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０３．１［Ｍ＋Ｈ］。]
[0222] 実施例４６
Ｒ＝Ｈである式Ｄの化合物（化合物４２）
実施例４５からの手順を使用し、７−（２−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの代わりにキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを用いて、標題化合物を調製した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５ｍｇ、２８％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０９．２［Ｍ＋Ｈ］。]
[0223] 本発明の化合物は、ＨＣＶＮ Ｓ３プロテアーゼに対する強力な阻害特性を呈する。以下の実施例により、本発明の化合物の抗ＨＣＶ効果を試験することができるアッセイについて説明する。]
[0224] 実施例４７
ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイ
ＨＣＶプロテアーゼの活性および阻害を、内部クエンチした蛍光発生基質を使用してアッセイする。ＤＡＢＣＹＬ基およびＥＤＡＮＳ基を短ペプチドの反対端に結合する。ＤＡＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光のクエンチは、タンパク分解切断で軽減される。３５５ｎｍの励起波長および４８５ｎｍの発光波長を使用するＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ（または同等物）で蛍光を測定する。]
[0225] 該アッセイは、Ｃｏｒｎｉｎｇの白いハーフエリア９６ウェルプレート（ＶＷＲ２９４４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）中にて、ＮＳ４Ａ補助因子（最終酵素濃度１から１５ｎＭ）を繋留した全長のＮＳ３ＨＣＶプロテアーゼ１ｂを用いて行う。該アッセイ緩衝液を、１０μＭのＮＳ４Ａ補助因子Ｐｅｐ４Ａ（アナスペック２５３３６または自家製、ＭＷ１４２４．８）で補完する。ＲＥＴ Ｓ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ２、アナスペック２２９９１、ＭＷ１５４８．６）を蛍光発生ペプチド基質として使用する。該アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．５で５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、３０ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＢＭＥを含有する。酵素反応を、３０分の時間経過にわたり室温にて阻害剤の非存在下および存在下で追跡する。]
[0226] ペプチド阻害剤ＨＣＶＩｎｈ１（アナスペック２５３４５、ＭＷ７９６．８）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ［−２０℃］およびＨＣＶ Ｉｎｈ２（アナスペック２５３４６、ＭＷ９１３．１）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨを、対照化合物として使用する。]
[0227] ＩＣ５０値は、等式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（ｌ＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用するＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）のＸＬフィットを使用して算出する。]
[0228] 実施例４８
細胞ベースレプリコンアッセイ
ＨＣＶレプリコンＲＮＡ（ＨＣＶ細胞ベースアッセイ）の定量化は、Ｈｕｈ１１−７細胞株（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８５巻：１１０−１１３頁、１９９９年）を使用して達成する。細胞を４×１０３細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含有する培地を与える。細胞を７．５％ＣＯ２のインキュベーターにて３７℃でインキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、Ａｍｂｉｏｎ ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ９６Ｋｉｔ（カタログＮｏ．ＡＭ１８１２）を使用し、細胞から全ＲＮＡを抽出および精製する。十分な物質をＨＣＶ特異的プローブ（下記）によって検出することができるようにＨＣＶ ＲＮＡを増幅するため、ＨＣＶに特異的なプライマー（下記）は、ＴａｑＭａｎ Ｏｎｅ−ＳｔｅｐＲＴ−ＰＣＲＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘ Ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズのカタログＮｏ．４３０９１６９）を使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＨＣＶ ＲＮＡの逆転写およびｃＤＮＡの増幅の両方に介在する。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ領域に位置するＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は以下の通りである。
ＨＣＶフォワードプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）：
ＨＣＶリバースプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２）。]
[0229] ＲＴ−ＰＣＲ生成物の検出を、蛍光レポーター色素および消光剤色素で標識化されているプローブがＰＣＲ反応中に分解すると発光する蛍光を検出するアプライドバイオシステムズ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ ７５００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）を使用して達成する。蛍光量の増加をＰＣＲの各サイクル中に測定し、ＲＴ−ＰＣＲ生成物が増加する量を反映させる。特に、定量化は、増幅プロットが定められた蛍光閾値を越える閾値サイクルに基づく。試料の閾値サイクルを既知の標準品と比較することにより、異なる試料（ＡＢＩ Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）における相対的鋳型濃度の高感度が測定される。該データを、ＡＢＩ ＳＤＳプログラムバージョン１．７を使用して分析する。該相対的鋳型濃度は、既知のコピー数（ＡＢＩ Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）を持つＨＣＶＲＮＡ標準の標準曲線を用いることによってＲＮＡのコピー数に変換することができる。]
[0230] ＲＴ−ＰＣＲ生成物を、以下の標識化プローブを使用して検出した。
５’ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素。
ＴＡＭＲＡ：＝消光剤色素。]
[0231] ＲＴ反応を４８℃で３０分間行い、続いてＰＣＲを行う。ＡＢＩＰｒｉｓｍ ７５００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍでのＰＣＲ反応に使用される熱サイクルパラメータは、９５℃で１０分間の１サイクル、続いてそれぞれのサイクルが９５℃で１５秒間の第１回インキュベーションおよび６０℃で１分間の第２回インキュベーションを含める４０サイクルである。]
[0232] 該データを細胞ＲＮＡ内の内部対照分子に規格化するため、ＲＴ−ＰＣＲを細胞メッセンジャーＲＮＡグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）で行う。ＧＡＰＤＨのコピー数は、使用された細胞株中で非常に安定である。ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲを、ＨＣＶのコピー数が決定されるのと同じＲＮＡ試料で行った。ＧＡＰＤＨのプライマーおよびプローブは、ＡＢＩＰｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ＴａｑＭａｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（カタログＮｏ．４３１０８８４Ｅ）に含有されている。ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨのＲＮＡ比を使用して、ＨＣＶ ＲＮＡの複製の阻害を評価される化合物の活性を算出する。]
[0233] Ｈｕｈ−７細胞株を含有するレプリコンにおけるＨＣＶ複製（細胞ベースアッセイ）の阻害剤としての化合物活性]
[0234] Ｈｕｈ−１１−７細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルにおける特異的抗ウイルス化合物の効果は、化合物曝露細胞対ＤＭＳＯビヒクル（陰性対照）曝露細胞における、ＧＡＰＤＨに規格化されたＨＣＶＲＮＡの量（例えばＨＣＶ／ＧＡＰＤＨ比）を比較することによって決定する。具体的には、細胞を４×１０３細胞／ウェルで９６ウェルプレート中に播種し、１）１％ＤＭＳＯ（０％阻害対照）を含有する培地、または２）所定濃度の化合物を含有する培地／１％ＤＭＳＯのいずれかでインキュベートする。上記した通りの９６ウェルプレートを次いで、３７℃で４日間インキュベートする（ＥＣ５０決定）。パーセント阻害率を以下の通りに定義する。
％阻害＝１００−１００＊Ｓ／Ｃｌ
ここで
Ｓ＝試料におけるＨＣＶＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ ＲＮＡコピー数比、
Ｃｌ＝０％阻害対照（培地／１％ＤＭＳＯ）におけるＨＣＶ ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ ＲＮＡコピー数比。]
[0235] 該阻害剤の用量反応曲線を、特定の化合物の最高濃度１．５ｕＭで出発し、最低濃度０．２３ｎＭで終わるウェルに、３対数を超える３倍の希釈度で順に化合物を添加することによって作成する。ＥＣ５０値の位置が該曲線上で明確に示されない場合、さらなる希釈系列（例えば、５００ｎＭから０．０８ｎＭ）を行う。ＥＣ５０を、４パラメータの非線形回帰フィット（４．２．１バージョンのモデル＃２０５、１６型）を使用するＩＤＢＳＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅプログラム「ＸＬ Ｆｉｔ」で決定する。]
[0236] 上記アッセイにおいて、本発明の代表的な化合物は、ＨＣＶ複製阻害活性およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を有していると認められた。これらの化合物は、遺伝子型１、２、３および４を含めた異なるＨＣＶ遺伝子型のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害することにおいても有効であった。]
[0237] 化合物１−５０を上記アッセイで試験した。本明細書において開示した例示的な化合物は、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイにおいて＜＝０．２ｎＭ−１００ｎＭ、および細胞ベースレプリコンアッセイにおいて＜＝０．２ｎＭ−１００ｎＭの範囲で活性を有していると認められた。]
実施例

[0238] 本発明は様々な好ましい実施形態について記載してきたが、本発明がこれらに限定されることを意図するものではなく、むしろ当業者は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲内である実施形態において変形および改変を行うことができることを認識されよう。]

权利要求:

請求項1
式ＩまたはＩＩの化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒは、からなる群から選択され、Ａｒは、からなる群から選択され、Ｚは、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり、は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。）。
請求項2
式ＩＩＩまたはＩＶによって表される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルまたはプロドラッグ（式中、Ｒ、ＺおよびＡｒは、請求項１において定義されている通りである。）。
請求項3
式Ｖ（式中、ＡｒおよびＲは、表１において表されている。）によって表される、請求項１に記載の化合物。
請求項4
医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、阻害量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
請求項5
阻害量の請求項４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染の治療方法。
請求項6
ウイルス感染がＣ型肝炎である、請求項５に記載の方法。
請求項7
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量の請求項４に記載の医薬組成物を供給することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
請求項8
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を同時に投与することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
請求項9
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、αインターフェロン、βインターフェロン、リババリンおよびアマンタジン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
請求項10
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項８に記載の方法。
請求項11
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
請求項12
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
請求項13
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
請求項14
別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。